La chiesa e il convento di San Pio a Genazzano nascono sopra i resti di una antica villa imperiale romana probabilmente abitata anche dall’imperatore Antonino Pio.
La villa era ancora visibile fino al 1838 quando viene descritta da Senni nel suo libro ‘Memorie di Genazzano’.
Nel 1910 venne rinvenuto un pavimento in mosaico che ora è nel Museo Nazionale delle Terme a Roma.
Il convento risale alla metà dei XV e XVII secoli e sul portale marmoreo un’iscrizione fa riferimento a Pio II Piccolomini.
Le lunette del chiostro sono decorate con affreschi di Vincenzo Manenti e raffigurano la vita di San Francesco.
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