Antrodoco si trova lungo la via Salaria, allo snodo per la via per L'Aquila, ed è attraversato dal fiume Velino. Il suo nome significa ‘fra le montagne’ ed era una "mansio", una stazione di posta lungo la via Salaria, nelle carte di Augusto nel 14 AC.
Il centro si forma nel medioevo attorno ad una rocca nella parte alta del paese. Conquistato dai Normanni entra a far parte del Regno delle due Sicilie. Nel 1382 fu comprato dalla regina Giovanna I per 11.000 fiorini.
Nel 1529 entra nello Stato Pontificio e fu concesso dal papa Paolo III a Gian Battista Savelli, comandante delle Guardie Pontificie.
Nel 1821, nelle gole di Antrodoco venne combattuta la prima battaglia risorgimentale fra le truppe austriache e quelle napoletane.
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